4.2 Антимикробные препараты
Антимикробные препараты активно применяются в ветеринарии с целью лечения инфекционных заболеваний, их профилактики, а также стимуляции роста. Последние два вида использования наиболее опасны с точки зрения развития антибиотикорезистентности зоонозных бактерий. Приблизительно 70–80% от общего объёма антибактериальных средств, применяемых в медицине и ветеринарии, приходятся на ветеринарию. Из всех применяемых для животных антибактериальных препаратов, приблизительно 70% используются для терапии инфекционных заболеваний у человека.
Учитывая, что в ветеринарии и медицине активно применяется значительное количество антимикробных препаратов (несколько сотен), их выбор для включения в программу мониторинга антибиотикорезистентности является непростой задачей.
Для включения антимикробных препаратов в программу мониторинга могут быть предложены следующие критерии:
- Значимость для сектора общественного здравоохранения, наличие рекомендаций по минимизации применения в сельском хозяйстве.
- Значимость и интенсивность применения в ветеринарии.
- Наличие критериев интерпретации результатов определения чувствительности.
- Наличие стандартных образцов для работы и дисков для диско-диффузионного метода.
- Наличие данных об устойчивости/чувствительности к антимикробным препаратам из других отечественных, зарубежных и международных исследований.
4.2.1. Критерий значимости для сектора общественного здравоохранения и наличия рекомендаций по минимизации применения антибиотиков в животноводстве
ВОЗ составила список критически важных для медицины антимикробных препаратов. Последняя на сегодняшний день, 6-я версия документа была опубликована в 2019 г. [14] . В списке осуществлено ранжирование значимых для медицины антибиотиков по степени риска возникновения к ним устойчивости, связанным с их использованием для животных. Антимикробные препараты разделены на три группы: важные, особой важности и критически важные.
Европейское медицинское агентство (EMA, European Medicines Agency) провело категоризацию антибиотиков при их применении в животноводстве по критериям риска для здоровья человека и животных [15] .
EMA разделило антибиотики на 4 категории (таблица 3). В Российской Федерации НИИ Антимикробной химиотерапии (г. Смоленск) составило актуальный Перечень антибиотиков, рекомендованный для проведения эпидемиологического наблюдения за антибиотикорезистентностью приоритетных возбудителей заболеваний человека, указанный в разделе 3.5.3.2. Практического руководства по мониторингу антибиотикорезистентности с использованием платформы AMRcloud [16] . АМП указаны в соответствии с группами микроорганизмов, для которых следует определять чувствительность данного АМП (https://monitoring.amrcloud.net/docs/03/05 ).
Из зоонозных бактерий в список включены АМП, активные в отношении антибиотики против порядка Enterobacterales (куда входят E. coli и Salmonella spp.), Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Enteroccus faecium.
Таблица 3. Категории антибактериальных препаратов, применяемых в животноводстве по критериям риска для здоровья человека и животных
| Название категории | Описание категории |
|---|---|
| Категория А (Необходимо избегать применения) | Антибиотики, не зарегистрированные к применению в Евросоюзе для животных. |
| Категория В (Ограничить применения) | Критически важные для медицины антибиотики. Для продуктивных животных их следует использовать только для лечения и только в тех случаях, когда другие антибиотики неэффективны. В данную категорию отнесли фторхинолоны, цефалоспорины III–IV поколения и полимиксины (колистин). |
| Категория С (Использовать с осторожностью) | Антибиотики, которые следует применять только, если не будет эффективным использование антибиотиков из группы D. |
| Категория D | Антибиотики, представляющие наименьший риск. |
4.2.2. Критерий важности и интенсивности применения в ветеринарии
МЭБ составила список наиболее важных антибиотиков для ветеринарии, последняя на сегодняшний день версия которого была выпущена в 2021 г. [17] Также, как и в списке ВОЗ, антибиотики поделены на важные, особо важные и критически важные.
Список зарегистрированных в России антибиотиков для ветеринарного применения доступен в формате Excel в Государственном реестре лекарственных средств для ветеринарного применения [18] .
В таблице 4 приведены зарегистрированные в России антибиотики для продуктивных животных, включённые ВОЗ в группы критически важных и особо важных для сферы общественного здравоохранения [14] .
Россельхознадзор собирает с регионов сведения о применении антибактериальных средств в каждом хозяйстве. Информация находится в закрытом доступе, но для её получения может быть направлен запрос в Центральный аппарат Россельхознадзора.
В целом при составлении списка исследуемых антибиотиков можно рекомендовать гибкий подход, предполагающий включение с одной стороны важных для медицины антибиотиков, которые не зарегистрированы в нашей стране для продуктивных животных и не применяются в ветеринарии, (например, меропенема для кишечной палочки и ванкомицина для энтерококков), а с другой стороны напротив, антибиотиков, которые значительно более важны для ветеринарии, чем для медицины (например, кормовые антибиотики виргиниамицин и бацитрицин для энтерококков).
Таблица 4. Антибактериальные препараты, применяемые для продуктивных животных и представленные в списках ВОЗ как важные и особо важные для сферы общественного здравоохранения
| Класс антимикробных средств | Представители класса |
| Критически важные для медицины антибиотики | |
| Фторхинолоны* | Ципрофлоксацин, норфлоксацин, флумеквин, марбофлоксацин |
| Полимиксины | Колистин* |
| Цефалоспорины III и выше поколений* | Цефкином (IV поколение), цефподоксим (III поколение), цефотаксим (III поколение) |
| Аминогликозиды | Гентамицин, неомицин, канамицин |
| Анзамицины | Рифампицин |
| Макролиды | Азитромицин, эритромицин, спирамицин |
| Пенициллины | Ампициллин, амоксициллин, феноксиметилпенициллин, бензилпенициллин, клоксациллин |
| Особо важные для медицины антибиотики | |
| Амфениколы | Хлорамфеникол |
| Цефалексин, цефалоним, цефапирин | Ампициллин, амоксициллин, феноксиметилпенициллин, бензилпенициллин, клоксациллин |
| Тетрациклины | Тетрациклин, окситетрациклин, хлортетрациклин, доксициклин |
| Линкозамиды | Линкомицин, клиндамицин |
| Сульфаниламиды/диаминопиримидины | Сульфаметоксазол-триметоприм |
* — фторхинолоны, колистин и цефалопорины III–IV поколений рассматриваются международными организациями как наиболее важные для медицины антибиотики, на устойчивость к которым влияет их применение в животноводстве, соответственно, их можно рассматривать и как приоритетные для включения в программы исследования устойчивости.
4.2.3. Наличие критериев интерпретации
Данная составляющая планирования является критически важной, поскольку, если антибиотик важен для медицины и активно применяется в ветеринарии в России, это совсем не означает, что для него имеются международно признанные критерии интерпретации по определению чувствительности.
Критерий интерпретации — это табличное значение минимальной подавляющей концентрации — МПК (для метода серийных разведений) или диаметра зоны задержки роста (для диско-диффузионного метода), которое позволяет определить: будет ли исследуемый изолят отнесён к категории чувствительных или устойчивых к воздействию антибиотика.
Включение в программу исследований комбинаций «бактерия-антибиотик», для которой критерии интерпретации отсутствуют, имеет смысл только в том случае, если стоит цель накопить данные о распределении активности исследуемого АМП в отношении популяции конкретного вида микроорганизма (формирование популяционных распределений МПК и диаметров зон подавления роста).
Критерии интерпретации могут быть указаны для клинической и микробиологической устойчивости. Отличие микробиологической и клинической устойчивости рассмотрено в разделе 3.5.2. Практического руководства по мониторингу антибиотикорезистентности с использованием платформы AMRcloud [16] . Критерии интерпретации (точки отсечения) устанавливают в разных странах, при этом за основу берут критерии, разрабатываемые двумя организациями — Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным средствам (European Committee of Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) и Институтом клинических и лабораторных стандартов США (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI).
Обе организации устанавливают критерии чувствительности для микроорганизмов-возбудителей инфекционных заболеваний у человека (клинической устойчивости), при этом сами значения точек отсечения могут отличаться, совпадая, в целом, на 80–90%. EUCAST также определяет критерии микробиологической устойчивости, а CLSI — главным образом критерии клинической устойчивости для животных, как продуктивных, так и домашних. Ветеринарные критерии необходимы в первую очередь при исследовании патогенов животных.
Критерии устойчивости EUCAST доступны на официальном сайте EUCAST — микробиологической [19] и клинической устойчивости [20] .
Критерии клинической устойчивости CLSI, как медицинские, так и ветеринарные, доступны в соответствующих стандартах на официальной странице учреждения [21] .
Для основных клинически значимых возбудителей заболеваний у человека точки отсечения указаны в стандарте CLSI M100 ED32:2022 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 32nd Edition (Стандарты проведения исследований на чувствительность к антимикробным препаратам, 32-е издание) [22] .
В Российской Федерации Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) публикует рекомендации по определению чувствительности бактерий к антибиотикам, которые содержат, в том числе точки отсечения. За основу предлагаемых МАКМАХ критериев взяты клинические точки отсечения EUCAST [23] .
Прежде, чем включить какой-либо антибиотик в программу исследований, необходимо удостовериться, что для него имеются критерии клинической, либо микробиологической устойчивости, либо обоих видов устойчивости — в зависимости от целей исследования.
Критерии интерпретации микробиологической и клинической устойчивости по версиям EUCAST и СLSI могут значительно различаться не только по значениям, но и по наличию. Для одних антибиотиков может присутствовать только микробиологическая точка отсечения, для других — только клиническая EUCAST или CLSI и т.д.
В случае, если исследования устойчивости бактерий к определённому антибиотику представляет особую важность, но точки отсечения отсутствуют, существует методология самостоятельного определения микробиологических точек отсечения. Критерии интерпретации и EUCAST, и СLSI подлежат ежегодному пересмотру, и нельзя исключить их изменения или даже исчезновения в более свежей версии стандартов. Поэтому при планировании исследования необходимо брать критерии из последней на данный момент версии стандартов.
В целом, перечень АМП, использующихся в ветеринарии и для которых доступны критерии интерпретации, ограничен.
Для упрощения процедуры планирования можно рекомендовать: составить таблицу, в которой для каждого их выбранных антибиотиков будут указано, какие критерии для него существуют.
4.2.4. Наличие стандартных образцов для работы и дисков для диско-диффузионного метода
При планировании исследований антибиотикорезистентности необходимо убедиться, что для выбранных антибиотиков на отечественном рынке доступны стандартные образцы достаточной химической чистоты для метода серийных разведений и диски с нанесёнными на них антибиотиками для диско-диффузионного метода.
4.2.5. Наличие для антимикробного средства данных мониторинга устойчивости
Данный критерий важен для того, чтобы иметь возможность сопоставить свои данные с данными мониторинга, проведённого другими отечественными и зарубежными организациями. Сравнение даёт более широкое поле для анализа собственных данных и выводов из них — как в научном аспекте, так и в практическом аспекте разработки управленческих мер.
Источники данных указаны в разделе 4 настоящего руководства «Системы мониторинга и источники данных об антибиотикорезистентности зоонозных и индикаторных бактерий, выделяемых от животных».
Из каждого класса целесообразно выбрать не более 1–2 антибиотиков. Если два антибиотика относятся к одному классу, то это должны быть антибиотики, устойчивость к которым формируется за счет различных механизмов, например, гентамицин и стрептомицин для E. coli. Напротив, не стоит брать антибиотики с перекрёстной устойчивостью, приближающейся к 100%, например ципрофлоксацин и энрофлоксацин для кишечной палочки. Если антибиотик применяют в комбинации с другим или с ингибитором разрушающих его ферментов, то их также целесообразно включать в программу.
По результатам анализа приведённых выше документов и списков, а также собственного опыта, можно предложить минимальный набор антибиотиков для тестирования приоритетных групп бактерий (таблица 5).
Таблица 5. Набор антибактериальных препаратов для тестирования приоритетных групп бактерий
| Группа антибактериальных средств | Примеры представителей группы, рекомендуемые для включения в программу |
| E. coli и Salmonella spp. | |
| Фторхинолоны | Ципрофлоксацин |
| Цефалоспорины III и выше поколений | Цефотаксим |
| Полимиксины | Колистин |
| Амфениколы | Хлорамфеникол |
| Пенициллины | Ампициллин |
| Тетрациклины | Тетрациклин |
| Сульфаниламиды | Сульфаметоксазол |
| Сульфаниламиды/Триаминопиримидины | Триметоприм/сульфаметоксазол |
| Аминогликозиды | Гентамицин |
| Карбапенемы | Меропенем |
| Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium | |
| Пенициллины | Ампициллин |
| Амфениколы | Хлорамфеникол |
| Фторхинолоны | Ципрофлоксацин |
| Макролиды | Эритромицин |
| Аминогликозиды | Гентамицин |
| Тетрациклины | Тетрациклин |
| Гликопептиды | Ванкомицин |
| Кормовые антибиотики | Бацитрацин, вирджиниамицин |
| Campylobacter jejuni и Campylobacter coli | |
| Фторхинолоны | Ципрофлоксацин |
| Макролиды | Эритромицин |
| Аминогликозиды | Гентамицин, стрептомицин |
| Тетрациклины | Тетрациклин |
Изменено 15 января 2024